一、基因毒杂质判定依据
基因毒杂质结构判定主要根据以下依据:
一是2009年欧盟发布的警示结构《Development of structure alert for the in vivo micronucleus assay in rodents》;
二是通过软件来评价是否含有基因毒杂质警示结构,如MDL-QSAR,Derek,MC4PC等软件。FDA和EMEA等官方机构也采取此类软件来进行评判。
常见的部分警示结构见下表1、2所示:
二、相关法规和标准
为保护患者用药安全,必须将药品中的基因毒杂质水平控制在可接受的安全限度内。现行的一些监管指南和意见书根据规定限度控制药品中的杂质含量。下表中综述了基因毒杂质控制相关文件和指南介绍,其中较权威且影响大的指南为:PhRMA意见书、EMA杂质限度及其问答指南、FDA/ICH M7指南。
三、基因毒性杂质分类
1类:已知的、具有诱变性和致癌性的杂质;
2类:已知的、具有诱变性、但致癌性未知的杂质;
3类:警示结构(与原料药结构无关)、诱变性未知的杂质;
4类:警示结构(与原料药结构有关)、经测试无诱变性;
5类:无警示结构,或警示结果有数据证明其无诱变性和致癌性。
根据以下决策树可以对不同的类别进行后续策略指导:
四、典型基因毒性杂质类别和主要分析技术
典型的基因毒性杂质类别繁多,常见类型和主要分析技术见下表,但不局限于下表。
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